作者姓名：李 阳，李厚轩，闫福华
基金项目：江苏省科教强卫工程医学创新团队（CXTDB）；南京市卫生青年人才培养工程培养对象（QRX）
作者单位：南京大医院，医院牙周病科，江苏南京208
通信作者：闫福华，电子信箱：yanfh
nju.edu.cn摘要：白细胞黏附缺陷综合征（leukocyteadhesiondeficiency，LAD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。LAD被分为3种亚型：LAD-Ⅰ、LAD-Ⅱ和LAD-Ⅲ，其中LAD-Ⅰ最常见，但国内有关LAD-Ⅰ的研究报道不多，国外文献报道其发病率为1∶0000。LAD-Ⅰ的发病机制主要是由于CD18基因突变或缺陷导致白细胞黏附和迁移障碍，其口腔表现以快速进展的牙龈炎、牙周炎及复发性口腔溃疡为主，全身症状为局限于皮肤和黏膜表面的复发性感染、危及生命的细菌和真菌感染。文章就与牙周相关的LAD-Ⅰ研究进展做一介绍。
关键词：白细胞黏附缺陷综合征-Ⅰ型；牙周病；CD18；基因诊断
白细胞黏附缺陷综合征-Ⅰ型（leukocyteadhesiondeficiency-Ⅰ，LAD-Ⅰ）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病机制主要是由于CD18基因突变或缺陷导致白细胞黏附和迁移障碍。其全身症状以局限于皮肤和黏膜表面的复发性感染、危及生命的细菌和真菌感染为主，口腔表现为复发性口腔溃疡以及快速进展的牙龈炎、牙周炎，常规的牙周治疗无法有效控制疾病的进展，直至牙齿全部丧失。本文就与牙周相关的LAD-Ⅰ的研究进展做一介绍。
1 LAD-Ⅰ的研究历史及分型
年，美国血液学家Crowley等［1］描述了一组以广泛的细菌感染、脐带脱落延迟和中性粒细胞迁移障碍为症状的患者，并且提出这些患者所患疾病是由中性粒细胞的黏附障碍导致。年，美国免疫学家Springer等［2］报道了一组以白细胞表面缺乏或表达低水平的β2整合素为症理生理学特征的患者。年，Springer和美国细胞生物学家Anderson共同将具有上述特征的疾病命名为LAD［3］。根据临床表现和遗传方式的不同，LAD被分为3种亚型：LAD-Ⅰ、LAD-Ⅱ和LAD-Ⅲ［4］（表1）。目前研究最多的是LAD-Ⅰ，其为一种罕见的常染色体隐性遗传病，国外文献报道其发病率为1∶0000，无种族差异，国内有关LAD-Ⅰ的研究报道尚不多见。
2 LAD-Ⅰ的发病机制
细胞黏附分子是一类介导细胞与胞外基质之间以及细胞与细胞之间相互接触和结合的分子的统称，是免疫应答、炎症发生、凝血及创伤愈合等一系列过程的分子基础。β2整合素家族是一类重要的细胞黏附分子，其家族包括4个成员：CD18/CD11a、CD18/CD11b、CD18/CD11c、CD18/CD11d。在炎症过程中，β2整合素在白细胞向炎症部位募集过程中发挥关键作用。
LAD-Ⅰ［在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）#］的发病机制是CD18基因突变或缺陷导致患者白细胞表面缺乏或表达低水平的β2整合素（均不足正常值的6%），或β2整合素表达量虽正常但功能缺陷，使其不能在白细胞定向移动以及与血管内皮细胞黏附过程中发挥作用。CD18基因位于第21号染色体长臂（21q22.3）上，其基因突变类型具有异质性。到目前为止，已发现87种不同的基因突变类型［5］。CD18基因缺陷使白细胞与血管内皮细胞只能发生最初黏附但不能发生随后的紧密黏附，影响了白细胞聚集到炎症部位并发挥杀菌作用的能力。
3 LAD-Ⅰ的临床特征
LAD-Ⅰ患者通常在婴儿期或儿童早期反复出现危及生命的细菌感染，严重者可导致死亡。很多患儿出生后不久即可发生感染，主要累及口腔和呼吸道的黏膜。西班牙医生Elena等［6］对—年全球报道的例诊断为LAD-Ⅰ的病例进行统计分析发现，脐带分离并发症（包括脐炎和脐带脱落延迟）发生率最高（73%），其次为牙周炎（36%）、呼吸道感染（32%）、中耳炎（31%）、皮肤感染（18%）。但由于LAD-Ⅰ患医院，缺乏专业的牙周医生对其牙周情况进行检查，因此存在对牙周炎漏诊的可能性。感染部位缺乏脓液是本病的一个特征性表现，并且感染有高复发性；其次创伤性伤口及手术创口经久不愈也是本病的另一个临床特征［7-8］。口腔内最常见的表现为复发性口腔溃疡、快速进展的牙龈炎和牙周炎，此外还可伴有口腔念珠菌病。
美国加利福尼亚大学口腔医生Darren等［9］曾报道1例典型病例，资料如下。
患儿女，3岁，主诉症状为“牙龈发红、疼痛、出血3个月”。患儿精神状况尚可，既往有呼吸道感染、皮肤结痂和鳞屑病史。口内检查示全口牙龈颜色鲜红、肿胀，探诊出血，轻度的牙齿松动，下唇黏膜可见较大面积溃疡（图1）。未触及明显淋巴结肿大。X线检查未见牙槽骨吸收。龈沟液检查发现有埃肯菌属、卡波菌属及白色念珠菌。使用大扶康悬浮液7d和阿莫西林悬浮液14d后，牙龈炎症略有改善。
实验室检查示白细胞数为/μL（正常是~/μL），中性粒细胞计数升高至/μL，占比81%（正常占比60%~70%）。CD11a为正常值的65%，CD11b为正常值的20%，CD11c较正常值略有升高，CD18为正常值的37%，白细胞趋化能力下降40%。基因检测发现在第21号染色体上有2个基因突变位点，分别为GS和DH。因此确诊为LAD-Ⅰ。
随后不久，患儿手臂擦伤后发生了严重的皮肤脓肿，无法愈合需皮肤移植手术。3个月后，会阴部发生感染。确诊为LAD-Ⅰ后接受每周2次的粒细胞输注治疗，但一直未找到造血干细胞移植配型。2个月后，感染了发热性疾病，随后出现肾衰、肺衰，在确诊26个月后死亡。
4 LAD-Ⅰ的诊断与预后
LAD-Ⅰ患者可出现外周血中性粒细胞显著增高现象，感染时尤为明显，中性粒细胞计数可高达×/L，与正常参考范围（1.8~6.3）×/L相比显著升高，可为正常人的15~56倍，但在感染部位很少能检测到中性粒细胞。最常见的病原菌是金黄色葡萄球菌和革兰阴性肠道菌，其次为真菌感染，病毒感染并不常见。局限于皮肤和黏膜表面的复发性感染和白细胞增多是本病特征性的临床表现。但很多疾病都能引起外周血白细胞数目明显升高，此外，许多原发性免疫缺陷病患者都有反复严重感染的症状。所以，仅凭临床表现很难确诊该疾病［10］。
LAD-Ⅰ的确诊须依靠CD18基因突变筛查以及CD18、CD11分子表达水平的检查［11］。流式细胞仪可分析外周血中性粒细胞中CD18和CD11亚单位的表达值。当CD18表达值小于正常值的2%时称为重度型LAD-Ⅰ；当CD18表达值为正常值的2%~30%时称为温和型LAD-Ⅰ。ITGB2基因分析可发现各种突变类型，从而明确诊断；此外，也可对产前进行诊断并发现疾病携带者。
重度型LAD-Ⅰ患者通常预后较差，约75%在婴儿期死亡。温和型LAD-Ⅰ患者活到40岁以上的超过50%［6］。
5 LAD-Ⅰ的治疗
在儿童期出现严重的牙周疾病提示患儿可能存在某些系统性或免疫缺陷疾病［12］。因此，LAD-Ⅰ的早期诊断对治疗和预防全身炎症感染具有重要意义。在抗感染治疗方面常规采用抗生素或静脉免疫球蛋白。但静脉免疫球蛋白不能从根本上治愈患者，只能缓解感染症状，其对温和型LAD-Ⅰ患者比较有效，可使超过50%的温和型LAD-Ⅰ患者活至成年［13］。
造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplant，HSCT）是目前最常用的一种治疗方法［14］。HSCT是指通过大剂量放疗、化疗来阻断原发疾病的发病机制，再将造血干细胞移植给受者，重建其正常造血和免疫系统，从而达到治疗效果，但该治疗费用较高，供者来源有限［15］。一项多中心研究对36例接受HSCT的LAD-Ⅰ患者进行了平均62个月的随访，结果显示患者存活率为75%，死亡的原因主要为移植排斥反应及移植物抗宿主病［16］。
一旦诊断为LAD-Ⅰ后，应积极进行牙周治疗。Yashoda-Devi等［17］建议需谨慎拔除患牙，对于轻微松动的牙齿，应实施规范的牙周治疗并密切随访。出现疑似感染症状的患者都要进行咽拭子和血生化检查，以选择最佳的抗生素。也有研究报道，常规的牙周基础治疗对控制LAD-Ⅰ患者的牙周炎症效果欠佳，通常的结局是牙槽骨的快速丧失及牙齿的松动脱落［18］。这可能与LAD-Ⅰ患者中关于牙周炎报道的病例较少以及儿科医生对牙周炎的重视程度不足有关。目前研究已证实，牙周炎和全身疾病可相互影响，如心血管疾病、糖尿病、早产低体重儿、呼吸系统感染及免疫系统疾病等，儿科医生需与牙周专科医生之间建立良好的合作关系，对于这类疾病的治疗以及减少感染复发具有一定的重要性。
综上，在儿童期出现严重的牙周疾病提示患儿可能存在某些系统性或免疫缺陷疾病，需引起我们的高度怀疑与重视。LAD-Ⅰ是一种罕见的常染色体隐性遗传病，临床表现以局限于皮肤和黏膜的复发性细菌和真菌感染为主，治疗方面以全身抗感染治疗和造血干细胞移植为主。目前，我国对与牙周相关的遗传性疾病的研究和治疗仍处于初始阶段，缺乏规范的临床诊疗方案，更缺乏相应的遗传咨询和产前诊断。该类疾病病情较重，往往给家庭及社会造成沉重的压力和精神负担，因此需加大研究力度和经费投入。
参考文献略
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